近日，浙江大學(xué)申有青教授團(tuán)隊(duì)周珠賢副教授和青島大學(xué)叢海林教授合作在ACS Nano雜志上發(fā)表了題為T(mén)uning the Brightness and Photostability of Organic Dots for Multivalent Targeted Cancer Imaging and Surgery的研究論文。文中報(bào)道了一種開(kāi)發(fā)單分子樹(shù)枝狀熒光納米點(diǎn)的合成策略，這種熒光納米點(diǎn)具有良好可調(diào)的光學(xué)特性，在體內(nèi)熒光成像及手術(shù)導(dǎo)航領(lǐng)域的具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。該論文周珠賢副教授為通訊作者，叢海林教授和王楷淇博士生為文章共同第一作者。該工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金（No. 21875211, 51603180, 21675091和21874078），國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2016YFA0200301）、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金（2019FZA4020）、山東省泰山青年學(xué)者計(jì)劃項(xiàng)目（tsqn20161027）、山東省科學(xué)與技術(shù)創(chuàng)新計(jì)劃（2018CXGC1407）、山東省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2016GGX102028, 2016GGX102039, 2017GGX20111）和山東省創(chuàng)新領(lǐng)導(dǎo)者計(jì)劃（No. 168325zhc）的資助。
導(dǎo)讀
熒光分子探針光學(xué)成像技術(shù)能夠在細(xì)胞及分子水平上揭示疾病的內(nèi)在狀態(tài)，對(duì)于癌癥的早期檢測(cè)、診斷及圖像引導(dǎo)手術(shù)具有可觀的應(yīng)用前景。目前，商業(yè)用熒光團(tuán)大多數(shù)為小分子化合物，例如花菁染料，其發(fā)展及應(yīng)用受到光漂白、低熒光量子產(chǎn)率、體內(nèi)非特異性靶向、不良藥物動(dòng)力學(xué)等缺點(diǎn)的限制。
針對(duì)這一問(wèn)題，作者以有機(jī)小分子熒光團(tuán)苝酰亞胺為核心，以生物可降解的賴氨酸為重復(fù)單元，制備得到一系列結(jié)構(gòu)精準(zhǔn)的熒光樹(shù)枝狀納米點(diǎn)（PDI-PLL-G1~G8）。作者發(fā)現(xiàn)可通過(guò)調(diào)節(jié)樹(shù)枝狀納米點(diǎn)的尺寸大小來(lái)調(diào)節(jié)其熒光特性，高代數(shù)樹(shù)枝狀納米點(diǎn)可將疏水性染料完全埋藏在樹(shù)枝狀大分子內(nèi)部，避免分子間聚集誘導(dǎo)的熒光淬滅。相比小分子有機(jī)熒光團(tuán)，高代數(shù)的樹(shù)枝狀納米點(diǎn)具有更高的熒光亮度，其熒光量子產(chǎn)率可提高20倍，并具有優(yōu)良的穩(wěn)定性和抗光漂白能力。隨后，作者以PDI-PLL-G5為例，在分子表面引入生物素（Biotin）作為腫瘤靶向配體，驗(yàn)證了樹(shù)枝狀熒光納米點(diǎn)的多價(jià)靶向腫瘤成像能力。結(jié)果顯示活體腫瘤與正常組織原位信號(hào)比（TNR）約為3，持續(xù)時(shí)間超過(guò)5天，體外TNR約為17，腫瘤和健康組織分界清晰，可為小鼠轉(zhuǎn)移瘤模型的圖像引導(dǎo)手術(shù)提供準(zhǔn)確判斷。
本文研究要點(diǎn)
1、作者以苝酰亞胺染料為核，安全無(wú)毒的賴氨酸為分支單元，合成了一系列具有結(jié)構(gòu)精準(zhǔn)，單分散性良好且純度較高的樹(shù)枝狀大分子。
2、PDI-PLL樹(shù)狀大分子的光學(xué)性質(zhì)具有尺寸依賴性，其熒光量子產(chǎn)率隨著尺寸增加而增大，提高約30倍，光學(xué)壽命以及水溶液光穩(wěn)定性也呈現(xiàn)出隨著尺寸增加而升高的趨勢(shì)。相較于有機(jī)小分子熒光染料Cy5，PDI-PLL樹(shù)枝狀大分子在細(xì)胞水平及活體水平上更具備長(zhǎng)期熒光成像追蹤的能力。
3、表面修飾影響著樹(shù)枝狀熒光探針的靶向能力、血液清除動(dòng)力學(xué)和生物分布。相較于未經(jīng)修飾的G5-Ac，LC-Biotin配體的引入并未增加PDI-PLL-G5對(duì)受體陽(yáng)性細(xì)胞系的攝取和靶向腫瘤能力，反而加快腎臟清除率。多價(jià)PEG-Biotin的引入，可提高PDI-PLL-G5對(duì)受體陽(yáng)性細(xì)胞系的攝取及靶向腫瘤能力，且多價(jià)配體與受體的結(jié)合效果要優(yōu)于單價(jià)，隨著配體數(shù)目增多，細(xì)胞攝取量明顯提高，血液循環(huán)時(shí)間更長(zhǎng)，腫瘤特異性靶向能力更強(qiáng)。
4、多價(jià)靶向樹(shù)枝狀探針可特異性靶向腫瘤，在腫瘤組織內(nèi)熒光穩(wěn)定且持久，并可準(zhǔn)確的實(shí)現(xiàn)腫瘤邊界的界定，在熒光圖像手術(shù)導(dǎo)航中表現(xiàn)出優(yōu)異的潛力。
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