心房顫動（房顫）是最常見的心律失常。僅在美國就有220萬人患有房顫。目前房顫治療依賴于對心律失常區(qū)域的定位和切除。通過將侵入式的導管電極置入心臟內(nèi)部并記錄心電活動，臨床醫(yī)生就可以定位引發(fā)房顫的部位并將其切除。盡管目前已有治療方法，但房顫的成因仍無具體定論，并且每一個患者的情況的都不盡相同。然而目前對房顫的治療和研究都被導管電極的低分辨率和有限的檢測區(qū)域（僅能記錄心臟內(nèi)部的電生理活動）所限制。為達到精準治療的目的，并驗證關(guān)于房顫成因的假設(shè)，必須要開發(fā)高分辨率的心臟表面電生理活動檢測儀器和技術(shù)。
解決這一挑戰(zhàn)最理想的方法之一就是高密度的直接接觸式心臟電極陣列，此類電極可以在心臟表面記錄細胞級別的電生理活動。近些年來，薄膜電子被開發(fā)用于心肌電的實時記錄，然而早期的薄膜電極采用的金屬導體的不可拉伸性使其很容易在心臟運動過程中脫落。在此基礎(chǔ)上開發(fā)的蛇形線薄膜電極陣列雖然大大提高了電極的共形性，但這建立在犧牲電極密度的基礎(chǔ)之上，精準定位能力變差。另一種技術(shù)路線是光學測量法，通過電壓敏感染料來感應(yīng)心肌電信號，但是染料有一定的生物毒性，并且不易從組織上去除。
近日，斯坦福大學化工學院鮑哲南院士課題組與斯坦福大學醫(yī)學院Anson M. Lee教授合作，指出解決上述挑戰(zhàn)的方法之一就是利用本質(zhì)可拉伸的導電高分子作為電極材料，制備高密度的直線形電極陣列。為實現(xiàn)上述目的，課題組采用了新開發(fā)的針對導電高分子的光刻技術(shù)對PEDOT:PSS進行加工，得到了大面積（100 cm2）的微米尺度電極陣列。在豬模型和兔模型實驗中，該電極陣列都提供了清晰、可靠、高密度的心電活動信號，為房顫的研究和治療提供了全新的工具。
1、器件制備與組裝
基于高分子材料的器件微納結(jié)構(gòu)制備的難點在于傳統(tǒng)的光刻技術(shù)會在加工過程中使用不同的溶液，這會引起本質(zhì)可拉伸導電高分子的溶脹。為解決這一問題，研究人員采用了新開發(fā)的光刻工藝流程對PEDOT:PSS水凝膠進行加工。其工藝核心是在PEDOT:PSS水凝膠固化后，先在其上表面蒸鍍40 nm的金薄膜作為掩膜，再在金薄膜上旋涂光刻膠。在光刻膠顯影后，采用干法刻蝕對金和PEDOT:PSS進行加工，并將金和PEDOT:PSS凝膠電極一并封裝后，采用各向異性導電薄膜連接電極與信號傳輸線。該工藝使導電高分子凝膠兼容傳統(tǒng)光刻工藝，使其可以在0.25 cm2內(nèi)加工成10 μm以下尺寸的電極陣列。不過過小的電極尺寸會導致信噪比降低，因而本研究中電極尺度控制在80 100 m2（寬厚）。
2、電極陣列的力學特性及共形貼附
通過在電極陣列平行方向和垂直方向施加0 – 50%的應(yīng)變（圖2A），研究人員考察了電極在心臟擴張和收縮時耐受其應(yīng)變的能力。值得注意的是，在沿平行方向拉伸20%時，可以觀察到金薄膜已經(jīng)明顯斷裂（圖2B），不過由于金的電導率遠高于PEDOT:PSS，因此仍可以顯著提高電極的導電性。在電-機械測試中，無應(yīng)變和20%應(yīng)變時的阻抗差值小于10%；在循環(huán)穩(wěn)定性測試中，經(jīng)過10000次20%拉伸應(yīng)變循環(huán)后，電極阻抗的總變化小于5%（圖2C、D）；在水環(huán)境中，800 nm的封裝層處的阻抗大于1 G，比電極阻抗大3個數(shù)量級。上述測試說明了薄膜電極陣列具有耐受心臟跳動產(chǎn)生的應(yīng)變的能力。
進一步地，盡管薄膜電極本身與心臟平整就具有良好的黏附性，為進一步提升體內(nèi)環(huán)境中電極與心臟復雜表面貼合度，研究人員合成了包含聚多巴胺的水凝膠黏附層BOBA輔助薄膜電極陣列的貼合。在豬心臟的離體測試中，電極陣列和BOBA的低模量使其幾乎不對心臟的正常活動造成影響（圖2E、F）。
3、薄膜電極陣列在兔模型上記錄快速、規(guī)律的心電信號
在兔模型上，研究人員檢驗了電極陣列記錄正常狀態(tài)下規(guī)律、快速心跳的能力。通過與具有近似的柔軟度的柔性不可拉伸電極陣列（圖3C）的體內(nèi)對比試驗發(fā)現(xiàn)，不可拉伸拉伸電極在10000次10 – 20%的拉伸形變后會出現(xiàn)明顯的損傷，然而本質(zhì)可拉伸的電極陣列仍保持完好，并提供穩(wěn)定的信號，說明可拉伸性對心臟表面的電信號記錄具有重要意義。
與在體表進行測試的傳統(tǒng)心電圖（EKG）進行對比（圖3D），在心臟表面的電極能提供更為清晰穩(wěn)定的信號。如果進一步采用BOBA粘合，能進一步將信號峰值從166.5 ± 23.1提升至520.4 ± 34.5 μV，將檢測周期內(nèi)峰值差異從91.4 ± 16.5縮小至32.7 ± 5.6 μV，并將信噪比從19.6 ± 1.8提升至102.7 ± 9.4。這一結(jié)果表明電極在心臟表面的共形貼附對持續(xù)穩(wěn)定記錄高質(zhì)量的心電信號至關(guān)重要。
4、正常狀態(tài)下在豬模型上可拉伸薄膜電極陣列與商用籠形電極陣列對比試驗
豬模型上的體內(nèi)試驗更接近于臨床狀態(tài)，由于豬心臟跳動的形變更為劇烈，因而原本的PDMS+二丙烯酸酯改性全氟聚醚（PFPE-DMA）封裝被改為PFPE-DMA單層封裝以增加粘附性，并將改進后的電極陣列用于在心臟表面記錄右心房心電活動。作為對比，商業(yè)化的籠形電極通過常規(guī)手術(shù)置入右心房內(nèi)部，在心臟內(nèi)記錄心電活動。對比結(jié)果表明盡管薄膜電極陣列極小的覆蓋面積（比籠形電極小1000倍）使得阻抗提升，降低了波峰-波谷的峰值差異，但是能有效減少來自心室活動對心房信號記錄的干擾（圖4E、F）。
通過薄膜電極陣列轉(zhuǎn)換來的等時圖可以計算得到動作電位傳播速度為1.16 m/s，與之前的研究結(jié)果匹配。此外，通過起搏電極在心臟表面激起的反向電位信號也能被薄膜電極陣列準確識別（圖4G、H）。上述研究結(jié)果表面了薄膜電極陣列具有在臨床上記錄可靠信號的潛力。
5、人為引發(fā)房顫的豬模型上可拉伸薄膜電極陣列與商用籠形電極陣列對比試驗
通過在正常豬模型上植入起搏器，并給予非正常的起搏頻率，可以得到患有房顫的豬模型。按照先前的方式植入薄膜電極陣列和籠形電極陣列，研究人員獲得了房顫豬模型的心臟表面和心臟內(nèi)心電圖信號（圖5B）。由于薄膜電極陣列在較小的檢測范圍內(nèi)具有遠高于籠形電極陣列的分辨率（圖5D、E），因而首次記錄到了之前沒有發(fā)現(xiàn)的更精細的房顫狀態(tài)下的心肌電信號活動（圖5F）。研究人員還進一步對信號進行了處理，并證實薄膜電極陣列與籠形電極陣列聯(lián)用能幫助醫(yī)生定位導致房顫產(chǎn)生的異常信號發(fā)生的位置，為進一步的手術(shù)處理提供更為精確的信息。
6、總結(jié)
在本文中，研究人員基于導電高分子凝膠制備了一種本質(zhì)可拉伸的高密度薄膜電極陣列，并將其成功用于心臟表面的心電活動記錄。該電極陣列可以在小面積內(nèi)提供高分辨率、高信噪比的精細心電活動信號，用于補充傳統(tǒng)籠形電極提供的大面積但低分辨率的心電信號。在兔和豬模型上的試驗證明了該電極臨床應(yīng)用的可行性，為精確定位病灶和研究房顫病因提供了有力的工具。
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