日前，北京大學跨學部生物醫(yī)學工程系高衛(wèi)平課題組受邀在化學及材料領(lǐng)域國際頂級期刊《德國應(yīng)用化學》（AngewandteChemie International Edition）上在線發(fā)表了題為《精準偶聯(lián)：制備蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物的新興策略》（“Precision Conjugation: An Emerging Tool for Generating Protein- Polymer Conjugates”）的綜述論文。
近年來，蛋白質(zhì)藥物因為高活性和高特異性受到越來越多的關(guān)注，如2018年最暢銷的前十個藥物中8個是蛋白質(zhì)藥物。但是，蛋白質(zhì)作為藥物仍然存在亟需解決的問題，例如：
（1）蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性較差，在儲存、運輸及使用過程中易發(fā)生團聚、降解或變性；
（2）蛋白質(zhì)體內(nèi)循環(huán)半衰期短，需要頻繁給藥，副作用大，患者依從性差；
（3）蛋白質(zhì)存在潛在的免疫原性，導(dǎo)致療效降低和副作用；
（4）目前的蛋白質(zhì)藥物無法作用于胞內(nèi)靶點。這些問題導(dǎo)致蛋白質(zhì)成藥性較差，從而制約蛋白質(zhì)作為藥物在臨床上廣泛使用。
蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物（Protein-polymer conjugates）是解決蛋白質(zhì)成藥性這一關(guān)鍵科學問題的常用技術(shù)，它同時具有蛋白質(zhì)的生物活性與高分子的多功能性和靈活性，因此，它在包括從藥物遞送到疾病診斷等一系列的生物醫(yī)學領(lǐng)域中的應(yīng)用日益廣泛，目前，已有16個高分子偶聯(lián)的蛋白質(zhì)藥物被批準用于治療多種重大疾病。然而，傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)技術(shù)例如聚乙二醇化，仍然存在著一些難以避免的缺陷，例如：
（1）蛋白質(zhì)表面有許多無規(guī)分布的氨基、羧基、羥基以及其它反應(yīng)性基團，難以位點特異性（定點）修飾，導(dǎo)致聚乙二醇化的產(chǎn)物為位點異構(gòu)體混合物，蛋白質(zhì)生物活性降低；
（2）蛋白質(zhì)與聚乙二醇之間的空間位阻效應(yīng)導(dǎo)致聚乙二醇化效率低；
（3）聚乙二醇是一種結(jié)構(gòu)與功能簡單的惰性的水溶性高分子，難以滿足復(fù)雜的生物醫(yī)藥需求，如生物可降解性、刺激響應(yīng)性和自組裝性；
（4）聚乙二醇存在潛在的免疫原性可能會影響其臨床療效；
（5）聚乙二醇無法生物降解，可能導(dǎo)致體內(nèi)生物蓄積。
兩種精準偶聯(lián)方法的主要流程：（a）定點原位生長方法；（b）固有無序聚多肽融合方法
基于高衛(wèi)平課題組在該領(lǐng)域近十年的研究積淀，在這篇綜述中，他們提出了“蛋白質(zhì)-高分子精準偶聯(lián)”這一新興概念，用以描繪下一代蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物的發(fā)展前景：即更可控、更高效和可定制化。在闡述這一概念時，文章著重介紹了兩種常用的方法，即定點原位生長（SIG）和固有無序多肽融合（IPF），從科學原理出發(fā)，對其發(fā)展歷史、制備路徑和具體應(yīng)用等方面進行歸納和總結(jié)，并且就兩者之間的優(yōu)勢和差異進行了橫向和縱向的比較和探討。最后，文章還進一步討論了這一新興概念所面臨的挑戰(zhàn)，并且指出未來的廣闊前景和發(fā)展方向。
高衛(wèi)平為本文的通訊作者，博士后劉欣宇為第一作者。相關(guān)研究工作得到國家自然科學基金重點項目和中國博士后科學基金的資助。
高衛(wèi)平，現(xiàn)任北京大學跨學部生物醫(yī)學工程系研究員、博士生導(dǎo)師。主要研究方向是生物材料與生物偶聯(lián)物，目前研究重點是蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物的設(shè)計合成及生物醫(yī)藥應(yīng)用。作為第一或通訊作者在PNAS、JACS、AngewandteChemie、Advanced Materials、Advanced Science、Nano Letters、Biomaterials等國際知名期刊上發(fā)表論文30余篇，多項研究成果被Nature、SciBX、Sci. China Mater.、Genetic Engineering & Biotechnology News等學術(shù)期刊以及新聞媒體作為亮點報道；申請國內(nèi)外發(fā)明專利11項。
