水凝膠是近年最為火熱的生物材料之一。它們具有化學和結構上的多功能性，使其可以在包括組織工程，藥物遞送和細胞培養(yǎng)廣泛使用。水凝膠的形成是溶膠-凝膠轉變過程，并且可以通過設計不同的觸發(fā)因素來引發(fā)，這些觸發(fā)因素可以精確控制水凝膠化動力學和水凝膠結構。所選的水凝膠引發(fā)劑和化學性質可能對目標應用的成功實現(xiàn)產生深遠影響。
近日，帝國理工學院研究人員詳細概述了一些觸發(fā)水凝膠形成的可用方法，并描述了每種方法的機理，優(yōu)點和局限性，并基于它們是直接引發(fā)凝膠作用（本征凝膠作用）還是通過從中間組分釋放凝膠引發(fā)劑（間接凝膠作用）而提出了一種新型的凝膠引發(fā)劑分類系統(tǒng)。接著，研究人員嚴格評估了這些觸發(fā)因素在基礎和臨床生物醫(yī)學應用（包括體內凝膠化，3D生物打印和水凝膠圖案化）中的適用性。這將有助于為新的水凝膠應用選擇觸發(fā)因素，并激發(fā)新的凝膠觸發(fā)機制的合理設計。相關工作以“Tailoring Gelation Mechanisms for Advanced ?Hydrogel Applications”為題發(fā)表在《Adv. Funct. Mater》上。
水凝膠的共價鍵和非共價鍵相互作用
共價鍵：水凝膠可以由共價交聯(lián)的聚合物鏈的網絡組成。聚合物鏈之間的共價鍵形成網絡結構，該結構在足夠的交聯(lián)密度下通過表面張力將水包裹起來。對于生物醫(yī)學應用，最常見的鍵是由“點擊化學”反應形成的鍵，因為這些鍵可在環(huán)境條件下快速交聯(lián)。包括銅催化的或應變促進的疊氮化物-炔烴環(huán)加成反應，邁克爾供體和受體的邁克爾加成反應，硫醇-烯反應，狄爾斯-阿爾德環(huán)加成反應，二硫鍵的形成和肟鍵的形成。同時，共價交聯(lián)也已被研究作為形成聚合物-納米顆粒水凝膠的一種途徑。
靜電相互作用：水凝膠網絡也可以通過靜電相互作用來穩(wěn)定。例如，金屬藻酸鹽水凝膠由螯合在相鄰生物聚合物鏈上的羧酸鹽的二價陽離子（例如Ca2+，Mg2+，Ba2+）組成，三價陽離子（例如Al3+，F(xiàn)e3+）可以與三個羧酸根基團相互作用形成更緊密的網絡，從而生成具有改善機械性能的金屬-藻酸鹽水凝膠。其他能夠形成離子交聯(lián)水凝膠的生物聚合物包括殼聚糖，果膠，纖維素和聚半乳糖醛酸鈉。水凝膠也可以通過凝聚作用產生，凝聚作用是在水性介質中對帶相反電荷的聚合物進行液相-液相分離，這一過程主要由靜電相互作用驅動。應該注意的是，靜電相互作用并非孤立地起作用。而是這些鍵由進一步穩(wěn)定水凝膠網絡的其他非共價相互作用（例如，范德華相互，氫鍵）補充。
其他非共價相互作用：水凝膠也可以使用嵌段共聚電解質形成，其中離子嵌段賦予水溶性，而疏水嵌段則通過疏水作用驅動網絡形成。非共價水凝膠也可以由兩親物形成。這些系統(tǒng)通常需要疏水性和親水性之間達到微妙的平衡才能生成水凝膠。如果兩親物疏水性太強，則不能溶于水；如果其親水性太強，則沒有促進自組裝的驅動力。在中間條件下，這些兩親物通常會通過非共價交聯(lián)或纏結形成網絡結構之前，組裝成各向異性結構分子之間的相互作用受疏水作用，氫鍵，π-π相互作用和范德華相互作用的驅動。
互穿網絡：由兩個或多個互穿的聚合物網絡組成的雜化系統(tǒng)可以提供介于組成水凝膠之間的物理和機械性能。在某些情況下，可以通過組合短鏈聚電解質和長鏈共價網絡形成雙網絡水凝膠來提高機械性能。
內在水凝膠觸發(fā)因素
溫度：熱觸發(fā)非常適合許多基礎科學和臨床應用。當溶膠-凝膠轉變發(fā)生在生物醫(yī)學通常使用的溫度范圍內（約4–41°C）時，具有極高的應用價值。在此溫度范圍內，熱觸發(fā)最常用于引發(fā)非共價相互作用的形成，從而導致膠凝。
組分混合：利用互補聚合物鏈之間發(fā)生的有吸引力的相互作用，將交聯(lián)劑如戊二醛整合到網絡結構中，非共價相互作用，混合納米顆粒和聚合物均可以引發(fā)水凝膠化。
pH：作為組分混合的一個子集，可以引入酸或堿以進行pH誘導的膠凝作用。例如，帶有可以質子化或去質子化的官能團的聚合物可以通過改變pH值進行可逆的自組裝。還可以通過使用高度依賴溶液pH的共價反應來介導水凝膠化，例如羥胺與醛或酮的反應形成肟鍵。值得注意的是，pH交付方式也很重要；直接添加酸或堿會導致膠凝過程中局部不均勻，因此通常優(yōu)選緩沖液混合控制。
氧化態(tài)的變化和酶的添加：作為組分混合的另一個子集，添加可以通過氧化態(tài)變化誘導水凝膠化的分子。常見的氧化劑包括氧氣，高碘酸及其衍生物和過氧化氫。酶也可以通過氧化狀態(tài)的變化來誘導凝膠化。
電磁輻射：電磁輻射被廣泛用于觸發(fā)水凝膠交聯(lián)。然而，在大多數(shù)情況下，這種方法需要的中間物質的存在，如光引發(fā)劑或等離子體納米顆粒。
間接水凝膠觸發(fā)因素
溫度：脂質體特別適合作為熱響應性載體，因為它們表現(xiàn)出熱致相變。這些轉變與膜流動性和脂質堆積的變化有關，從而允許依賴溫度的貨物釋放。
超聲波：超聲觸發(fā)的貨物釋放已被廣泛用于藥物輸送，并且最近已被用于引發(fā)水凝膠化。有許多超聲響應性的載體，包括脂質體，膠束，聚合物囊泡，微泡和相移納米液滴。
電磁輻射：紫外線和可見光已廣泛用于通過使用光引發(fā)劑分子來引發(fā)膠凝作用，所述光引發(fā)劑分子能夠吸收入射輻射并形成可介導聚合反應的物質。自由基光聚合的一種替代方法是使用逐步增長的機制，例如硫醇-降冰片烯交聯(lián)。但是，高頻輻射（紫外線，短波可見光）對不透明物質（例如組織）的穿透深度有限。一種替代方法是使用NIR來引發(fā)等離子體納米結構的加熱，然后可以將其用于引發(fā)熱誘導的凝膠化。
應用
水凝膠具有一系列材料特性，非常適合在組織工程，再生醫(yī)學，細胞培養(yǎng)，藥物輸送，軟機器人，生物傳感和生物電子學中應用。響應于特定刺激的水凝膠還可以經歷材料變化（例如，溶脹，降解，熒光變化），這使水凝膠在藥物遞送，軟機器人，和生物傳感平臺中具有應用前景。
3D細胞培養(yǎng)：水凝膠是用于各種細胞培養(yǎng)應用的成熟平臺，例如生物過程研究或基于細胞的療法的開發(fā)。細胞可以在預制水凝膠上培養(yǎng)或封裝在水凝膠或微凝膠中。另外，水凝膠封裝還廣泛用于類器官的培養(yǎng)。與玻璃和塑料基板相比，水凝膠可以為細胞提供更緊密地復制生理學的生物，機械和地形環(huán)境。特別地，水凝膠封裝可以提供模擬細胞外基質的3D環(huán)境，從而支持或調節(jié)某些細胞行為。
體內凝膠化：許多組織工程，再生醫(yī)學和藥物輸送方法都試圖將預制的材料植入或注入人體。一種對策是使用體內凝膠化，它為材料輸送提供了一種微創(chuàng)方法。其中一種方法是在給藥前立即啟動膠凝過程，例如，在從單桶或雙桶注射器注射過程中混合組分。
水凝膠圖案化：水凝膠中化學，物理和結構特征的圖案化提供了以空間和/或時間方式調節(jié)細胞-材料界面的機會。在引發(fā)凝膠化之前，在前體溶液中構造聚合物或貨物組分可以得到圖案化水凝膠。另外，基于掩模的光刻，單光子激光掃描光刻和多光子激光掃描光刻等技術已被用于高分辨率，化學修飾的預制水凝膠或制造水凝膠剛度梯度。
基于水凝膠的生物制造：組織工程學和再生醫(yī)學的主要挑戰(zhàn)之一是制造能夠復制天然組織的生物學和結構功能的合成構建體。這種需求促進了多種生物制造技術的發(fā)展，其中生物制造一詞表示“由活細胞，生物活性分子，生物材料，細胞聚集體（如微組織）或混合的細胞材料構建體自動生成結構化的，具有生物功能的產品通過生物打印或生物組裝。水凝膠在許多生物制造策略中被用作生物材料成分，因為它們的相行為和觸發(fā)機制使制造方法變得靈活。相對簡單的水凝膠生物制造策略是微成型，其中將水凝膠前體溶液沉積到模具中，進行交聯(lián)，然后脫模。許多不同的印刷方式也已應用，諸如液滴生物打印，使用光固化和雙光子聚合反應。
細胞涂層：具有材料涂層的活細胞的功能化可用于為細胞提供保護性屏障或增強的特性。應用包括生物電子設備的制造，用于組織工程的多細胞結構的定向組裝以及細胞的治療性遞送。薄的水凝膠層在細胞周圍的沉積可以使用微滴實現(xiàn)。
納米粒子模板化的納米凝膠制備：納米級水凝膠已經成為一種多功能的藥物輸送平臺，可以封裝和釋放相對大量的大生物分子。傳統(tǒng)方法通常涉及兩親性聚合物納米結構的交聯(lián)或反相乳液聚合的使用，也可以通過納米顆粒來模板化納米凝膠制造。
展望
總體而言，新型水凝膠化機制的出現(xiàn)以及現(xiàn)有觸發(fā)器的重新配置將為生物材料科學帶來新的機遇，并推動新的生物醫(yī)學應用的發(fā)展。這對于基于水凝膠的載體，植入物和設備的臨床翻譯尤為重要，因為水凝膠基礎材料的選擇，水凝膠化機制和觸發(fā)劑的選擇都高度依賴于預期的應用和給藥途徑。許多水凝膠產品已進入市場，包括外科手術密封劑，傷口敷料，抗菌涂層，皮膚填充劑和軟骨修復基質（例如CaReS）。但是，仍然存在許多臨床挑戰(zhàn)，尤其是圍繞擴大規(guī)模的成本，符合良好生產流程以及復雜的監(jiān)管和批準程序等方面。鑒于這些考慮因素，設計簡單且基于臨床已經使用的材料的水凝膠產品更具臨床轉化前景。
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